Investigador Ikerbasque: Nicola Abrescia
Estudios estructurales de grandes complejos macromoleculares y de partículas de virus
Hace poco se han publicado los resultados de su investigación, en los que por primera vez se ha podido ver la maquinaria enzimática completa de la ARN-polimerasa en un organismo del reino de los Archaea. ¿Cuál es la función de esta polimerasa y cuál es el significado del descubrimiento de dicho mecanismo?
La expresión génica se lleva a cabo por enzimas de multi-subunidades de la ARN-polimerasa (ARNp) que transcriben el ADN en ARN que, a su vez, es traducido a proteínas por ribosomas. La transcripción puede dividirse en tres pasos principales: la iniciación, la transcripción/elongación y la terminación. La iniciación y la terminación son procesos poco conocidos, pero relevantes en muchos desórdenes genéticos asociados. Las células eucariotas tienen tres ARNp nucleares, mientras que las arqueas y las bacterias tienen únicamente una ARNp. La transcripción del dominio de Archaea es homóloga a la de Eucaria, pero la iniciación del proceso es, de alguna manera, más simple, dado que necesita solamente dos factores complementarios: TBF y TBP. Por lo tanto, puede servir como modelo para la iniciación de la trascripción eucariota. Muchos de los micro-organismos de Archaea son extremófilos; viven en ambientes con alta concentración de sal, acidez o temperatura. Aparecieron hace miles de millones de años cuando la Tierra era todavía un sitio bastante desagradable para vivir. Nuestro reciente descubrimiento de la estructura completa del complejo ARNp de Archaea (13 subunidades; peso molecular de 405 kDa) de la especie de Sulfolobus shibatae ha mostrado su arquitectura y ha revelado una nueva subunidad llamada Rpo13 cuya localización y topología sugieren que tiene un rol en la apertura de la doble hélice del ADN al iniciarse la trascripción. La estructura de ARNp también ha mostrado que la enzima que convierte el ADN en ARN se ha conservado asombrosamente igual entre los organismos simples unicelulares de Archaea y los seres humanos aunque haya un espacio de 2.000 millones de años. Estos resultados muestran cómo la evolución ha transformado nuestras enzimas para realizar funciones regulatorias más complejas.
Habéis utilizado la cristalografía de rayos X en vuestra investigación. ¿De qué trata esta técnica y para qué puede ser utilizada?
La cristalografía utiliza los rayos X para poder resolver la estructura tridimensional de las moléculas biológicas y sintéticas. En nuestro caso, los rayos X colisionan con un cristal relativamente pequeño (de unos pocos micrómetros) de la macromolécula biológica de interés. El impacto de los rayos X con la matriz ordenada de moléculas del cristal, produce una difracción de los rayos X que se recoge en un detector. Se recogen, por lo tanto, múltiples imágenes de difracción del cristal en rotación para luego procesarlas. Posteriormente, la información obtenida se descodifica en la correspondiente imagen de densidad de electrones de la macromolécula. Finalmente, esta nube de electrones es interpretada y modelada en los términos del modelo atómico molecular.
La cristalografía de rayos X se ha utilizado durante años para estudiar la relación entre la estructura y la función de moléculas biológicas importantes en varios procesos celulares (es suficiente pensar el primer modelo de difracción del ADN-B obtenido por Rosalind Franklin). Hoy día, los cristalógrafos y los biólogos de estructuras tienden a centrar su interés en los complejos de proteínas, los llamados grandes complejos macromoleculares, porque se sabe que la interrelación proteína-proteína en muchos casos es más importante que la estructura de una proteína individual. Por ejemplo, se han abierto nuevas fronteras de la cristalografía visualizando virus de hasta 65 MDa de tamaño que contienen lípidos o proteínas de membrana con implicaciones en investigaciones biomédicas. A su vez, la cristalografía se utiliza rutinariamente para estudiar, visualizar y diseñar nuevos y mejores medicamentos mostrando las interacciones atómicas entre la molécula diana y el ligando.
¿Qué ha significado para su carrera profesional aceptar la oferta de Ikerbasque?
Convertirme en un profesor Ikerbasque me ha permitido poner en marcha mi propio grupo de investigación, cuyo interés se centra en cómo proteínas grandes con muchos componentes se unen, funcionan e interactúan dentro del contexto celular. La determinación de Ikerbasque para impulsar la excelencia científica ha sido un punto de inflexión en mi carrera científica dado que ha puesto las condiciones para una progresión científica lenta pero consistente. Aunque la estabilidad del puesto de trabajo es un prerrequisito para conseguir responder a cuestiones biológicas que supongan un reto, simultáneamente, la revisión trianual de Ikerbasque ayuda a mantener una alta competitividad científica. Más aún, aceptar la oferta de Ikerbasque ha significado en mi carrera profesional una doble petición de excelencia; por un lado, la oportunidad de desarrollar mis líneas de investigación, y, por otro, la obligación de representar en el mundo el esfuerzo que Ikerbasque está haciendo en crear una comunidad científica fuerte y productiva.
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