Ikerbasque News

Investigador Ikerbasque: Koen Vandenbroeck

UPV/EHU Universidad del País Vasco - Laboratorio Neurogenomiks

¿Cómo afecta la genética a los tratamientos farmacológicos? En casos de pacientes con la misma enfermedad, ¿cuáles son los factores que pueden hacer variar la efectividad de un tratamiento?

Lo que causa que un paciente responda de manera diferente ante un fármaco son las diferencias de su estructura genética, principalmente por las variaciones polimórficas del genoma llamadas polimorfismos de un solo nucleótido o SNPs. Los fármacos trabajan uniéndose a dianas moleculares, generalmente proteínas. Algunos fármacos que tienen varias proteínas recombinadas, como las IFN-β (interferón beta) —el fármaco habitual en los tratamientos de la esclerosis múltiple—, interactúan con receptores específicos de la superficie de las células. Después de la unión del fármaco y los receptores celulares, se producen cambios en los niveles de expresión de diferentes genes. Ese cambio molecular de la expresión genética es el que, con el tiempo, proporciona una respuesta positiva a la terapia y, en última instancia, se convierte en algo visible y cuantificable para los neurólogos, en forma de mejoras clínicas o de retrasos del avance de la enfermedad en el paciente. ¿Qué papel tiene la genética en ese proceso? Los SNPs localizados en genes que responden al IFN pueden cambiar el grado en el que esos genes son inducidos o reprimidos mediante el IFN, y también pueden cambiar la estructura molecular de las proteínas codificadas por el gen en el que están situados.

Por ejemplo, supongamos que el paciente A porta un alelo de un SNP que hace que el gen X en el que aparece sea menos reactivo ante el IFN-β, mientras que el paciente B porta un alelo que lo hace más reactivo. El paciente B, con un tratamiento de IFN, producirá una gran cantidad de la correspondiente proteína X, mientras que el paciente A no producirá ninguna o producirá mucho menos.

Imaginemos ahora que el gen X produce una proteína antiinflamatoria crucial que limita el daño en los tejidos del sistema nervioso central (SNC), causa principal de invalidez en esclerosis múltiple (EM). Si se trata a ambos pacientes con la misma dosis de IFN-β, es obvio que el paciente B experimentará beneficios clínicos más pronunciados que el paciente A. Hoy por hoy, un objetivo importante de nuestro trabajo es llegar a conocer cuáles son los genes asociados a la respuesta ante el IFN, y qué SNPs intervienen en la determinación del comportamiento de dichos genes y cómo lo hacen. Esperamos que eso nos ayude a entender por qué alrededor del 40% de los pacientes tratados con IFN-β no responde a la terapia.Aunque he descrito la idea básica poniendo el IFN-β como ejemplo, se puede aplicar la misma lógica a muchos de los nuevos fármacos para la esclerosis múltiple que se están comercializando o que están en las últimas fases de los ensayos clínicos, como el rituximab, daclizumab, laquinimod o fingolimod. Harán falta biomarcadores de respuesta para todos ellos.

Su investigación está dirigida a tratamientos personalizados (tratamientos determinados por la genética de cada paciente), pero, ¿en qué aspecto se centra? ¿En la farmacoterapia preventiva de la enfermedad, en la cura de la misma, o en paliar los síntomas?

Contestaré a la pregunta utilizando la situación de la EM como ejemplo. El desarrollo de la EM es muy impredecible, y no hay criterios cuantitativos claros para vigilar el curso de la enfermedad, como, por ejemplo, la glucemia en la diabetes o la carga viral en la hepatitis. Desgraciadamente, las terapias actuales para la EM no curan la enfermedad; en el mejor de los casos alivian los síntomas clínicos y retrasan su progresión. Por eso se llaman terapias modificadoras de la enfermedad. Actualmente, un neurólogo puede necesitar varios años para evaluar con precisión qué pacientes de esclerosis múltiple responden al tratamiento (es decir, tienen efectos beneficiosos) y cuáles no. La razón de ello es que el principal criterio utilizado hasta ahora para medir la “respuesta” es el grado de acumulación de la incapacidad clínica del paciente, que, lógicamente, requiere tiempo para llegar a ser cuantificable. Existen varios problemas en ese modus operandi. En primer lugar, los pacientes que no responden a ese tratamiento han sido sometidos durante un periodo prolongado —hasta dos años incluso— a un fármaco que no les aporta ningún beneficio.

Y si, llegado a ese punto, se deriva el paciente a una terapia alternativa, ya se habrá producido un importante daño irreversible en los tejidos, cosa que pone en peligro la eficacia de la terapia alternativa. Además, hay que tener en cuenta que dichos pacientes han sido expuestos durante 2 años a los efectos adversos de los medicamentos —como, por ejemplo, necrosis en la zona de la inyección, depresión o síntomas parecidos a los de la gripe—, sin haber experimentado ninguna mejora. Hay que añadir también que, evidentemente, el mero hecho de saber que se ha estado sometido durante dos años a un tratamiento que no funciona produce una gran presión psicológica y emocional en esos pacientes.
En segundo lugar, las terapias contra la EM son caras. Por lo tanto, los sistemas de salud nacionales están gastando parte de sus recursos financieros en tratar pacientes que no responden, lo que significa que están malgastando el dinero. La carga económica y social de la EM es considerable, ya que afecta principalmente a adultos jóvenes (20-40 años). En un estudio realizado en 2007 se estimaba que en los 28 países europeos había 380.000 personas afectadas en total. Sin embargo se estimaba que el coste anual de la EM en el 2005 fue de 12.500 millones de euros; 2.500 millones de euros fueron el coste de los fármacos para tratar la enfermedad —el mayor coste médico directo—. Gran parte de ese dinero se gasta en terapias mal dirigidas.

Con la farmacogenómica pretendemos cambiar drásticamente no sólo el modo en que se trata al paciente, sino también el modo en que se fabrican los fármacos y se hacen los ensayos clínicos. Si pudiéramos identificar el marcador o los marcadores que indiquen si el tratamiento va a ser eficaz o no —como un SNP o una combinación de SNPs—, lo único que necesitaríamos sería extraer una muestra de ADN de un paciente al que hayan diagnosticado recientemente esclerosis múltiple (EM) y determinar si el paciente posee ese marcador o no. Posteriormente, podríamos proporcionar el fármaco a los pacientes que tienen altas probabilidades de responder a él, mientras que los que presuntamente no van a responder de manera positiva podrían ser derivados a un tratamiento diferente. Así, todo el proceso de toma de decisiones para establecer un tratamiento para un paciente concreto de EM podría realizarse inmediatamente después al diagnóstico, y no, como ocurre en la actualidad, después de años de terapias no personalizadas con resultados impredecibles. Por supuesto, ese sería un escenario ideal, pero es muy probable que, en cierta medida, siempre sea necesaria la  valoración clínica, además de la información genética. El futuro nos lo dirá.Las posibilidades de implementar el uso rutinario de los SNPs predictores de respuesta son particularmente atractivas por diversas razones: no existen problemas con la fluctuación de los marcadores a lo largo del tiempo, y, según el tipo de célula, los métodos para determinar SNPs son cada vez más baratos y, además, son poco invasivas para el paciente ya que la muestra de ADN se puede extraer, por ejemplo, de la saliva.En conclusión, la farmacogenómica no puede convertir los fármacos paliativos en curas milagrosas, pero puede garantizar que se va a obtener el mayor beneficio posible de un fármaco casi óptimo.